En el estudio de las anomalías congénitas, especialmente en el caso del retraso mental, estamos en un momento histórico de cambio. La razón, según Alberto Plaja, Responsable de Citogenética Molecular del
Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona), es que “los arrays están comenzando a sustituir a la técnica por excelencia durante más de 40 años: el estudio citogenético o cariotipo, triplicando el número de casos en los que se llega a un diagnóstico”. En su opinión, “los arrays de CGH (hibridación genómica comparada) son, con diferencia, nuestra arma diagnóstica más potente actualmente en el campo del retraso mental”.
La incorporación de estos nuevos recursos diagnósticos es ya una realidad en nuestro medio, más aún cuando ya se empieza a conocer que son más informativos en términos de resolución (casi 10 veces más) que las herramientas diagnósticas convencionales y que actualmente ya son coste-efectivos.
Y es que estas nuevas técnicas de diagnóstico genómico, como los arrays-CGH y los arrays de SNPs (matrices de polimorfismos de nucleótido único), están cambiando el abordaje de algunas patologías de base genética. “Estos tests constituyen una potente e innovadora tecnología para la detección precoz de distintas patologías en un amplio rango de áreas clínicas, especialmente en el ámbito del diagnóstico
prenatal y en el diagnóstico e investigación del retraso mental”, afirma el Dr. Jaime del Barrio, Director General del Instituto Roche.
Con el objetivo de revisar su utilidad e impacto sociosanitario en el diagnóstico pre y postnatal, se celebra hoy en el Instituto de Salud Carlos III una jornada científica pomovida por el Instituto Roche. El encuentro sirve también para la presentación oficial del documento de “Consenso sobre la utilización de los
arrays-CGH y arrays-SNP en el diagnóstico prenatal y en el diagnóstico e investigación clínica en síndromes postnatales”, un trabajo promovido por el Grupo IAGEC (Consenso para la Implementación de los CGH y SNP-Arrays en la Genética Clínica).
Como resalta Juan Cruz Cigudosa, co-coordinador del este trabajo y Jefe de Citogenética Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), “las contribuciones científico-técnicas de este Documento de Consenso logran sintetizar el estado actual del conocimiento científico y de las reglamentaciones relacionadas con la investigación, el desarrollo, la incorporación, planificación, uso y financiación de las pruebas de diagnóstico y análisis genético en la Unión Europea y España”.
Para el Dr. Pablo Lapunzina, co-coordinador del documento y Director-Coordinador del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz, “éste es el primer gran esfuerzo que se hace en nuestro país por clarificar la situación real de la aplicación de los arrays-CGH en el campo delretraso mental y malformaciones. Es una fuente de información y de indicaciones y guías de valor excepcional para todos los profesionales implicados: profesionales de laboratorio, gestores y clínicos”.
-Ventajas diferenciales
Actualmente, se utilizan mayoritariamente dos tipos de técnicas en el diagnóstico genético postnatal. Por una parte, se pueden utilizar técnicas de rápida respuesta (como MLPA, menos de 5 días), pero que sólo son capaces de detectar anomalías muy puntuales (que sólo son útiles en síndromes conocidos). Por otra, se
pueden emplear técnicas de respuesta lenta (2 o 3 semanas), como el cariotipo convencional de baja resolución, lo que impide la detección y correcta identificación de la mayoría de las microdeleciones y amplificaciones asociadas a síndromes genéticos postnatales con retraso mental.
Aunque se realicen rutinariamente, los protocolos de actuación basados en cariotipo, MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification) y FISH (fluorescence in situ hybridization),… todos ellos presentan una serie de limitaciones: 1) no es posible aplicar a un mismo diagnóstico postnatal todas lassondas MLPA o FISH requeridas para detectar los síndromes de cromosomopatía postnatal; 2) el límite de resolución del cariotipo convencional no permite detectar la mayoría de las aberraciones citogenéticas que resultan en retraso mental y dismorfia; y 3) la aparición de marcadores difícilmente identificables en un cariotipo requiere examinar y validar su contenido por técnicas más específicas. Estas limitaciones, entre otras, explican que más de la mitad de las malformaciones congénitas de pacientes no puedan ser explicadas por los métodos convencionales.
Superando estos déficits, han surgido en los últimos años nuevos recursos, como el array-CGH. Se trata de una herramienta de análisis genómico que permite determinar (por comparación con un ADN de referencia –sano-) si el ADN de una muestra problema presenta alteraciones numéricas en cualquier región del
genoma. Es decir, permite ver, por un lado, si una muestra problema ha perdido o ganado determinados genes o regiones génicas y, por otro, hace posible localizar las coordinadas de esa alteración, cuál es su tamaño y qué genes contiene.
Los beneficios en términos de seguridad genética, sensibilidad y reproducibilidad del análisis mediante array-CGH tienen su origen en la alta resolución para detectar alteraciones genéticas y en el elevado número de células que son analizadas simultáneamente.
Sus implicaciones afectan directamente al paciente y al gestor. Tal y como apunta el Dr. Alberto Plaja, Responsable de Citogenética Molecular del Hospital Universitari Vall d’Hebron, “para el paciente y su familia, un diagnóstico positivo permite prevención en toda la familia, mejora el manejo del paciente y evita las molestias derivadas de la aplicación de otras pruebas diagnósticas”. En cuanto a los gestores, “en un momento de recortes económicos, la reorganización de los circuitos colocando a los arrays como primera opción significa un claro ahorro; los arrays ahorran el uso de otras técnicas y procesos: cariotipo y MLPA en casi todos los casos y pruebas como el X-frágil y cribados bioquímicas en el 20% de los casos”,
afirma.
-Una herramienta coste-efectiva
“Aunque el coste bruto de un array-CGH es superior a la técnica convencional de cariotipo, si se considera la situación global, la aplicación de arrays como primera opción diagnóstica es claramente rentable debido a que evita el uso de un número significativo de otras técnicas diagnósticas”, asegura el Dr. Alberto
Plaja, para quien no cabe duda que “esta clara ventaja económica se une a un rendimiento diagnóstico sin precedentes”.
En el Documento de Consenso que se presenta hoy se incluye una evaluación rigurosa y detallada del impacto que tiene el incremento de gasto que supone la sustitución del cariotipo convencional y otras técnicas complementarias que actualmente son parte de la rutina diagnóstica de los pacientes con retraso mental y/o malformaciones. En concreto, la revisión sistemática de la literatura económica sobre los arrays-CGH realizada ofrece pruebas sólidas sobre el buen perfil de te-efectividad de esta técnica. En concreto, se recomienda “sustituir la combinación de técnicas de citogenética convencional (como MLPA) por la
tecnología array-CGH en el diagnóstico de niños y adultos con retraso mental. Esta sustitución se justifica tanto por razonamientos científico/asistenciales como por los económicos”.
En un programa pionero iniciado por el Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona, de utilización de los arrays como primera opción, sustituyendo al cariotipo, MLPA y FISH, en la mayoría de los casos, se confirman los resultados del estudio de costes efectuado en el Documento de Consenso.
De hecho, la experiencia acumulada por este centro hospitalario puede resultar reveladora. Como subraya el Dr. Plaja, “en el Hospital Valle d’Hebron la política de recortes ha sido un factor acelerador y determinante en la implementacion de los arrays-CGH”. Así, se ha desarrollado un programa diagnóstico pionero en el que, utilizando técnicas de ahorro muy agresivas (como el estudio de dos pacientes en el
mismo array y el empleo de un software de desarrollo propio), “utilizamos una media de 0,6 arrays por paciente y estamos logrando aproximarnos al coste bruto de uncariotipo convencional”.
-Los cambios necesarios
La incorporación rutinaria y la financiación de los arrays-CGH como nueva tecnología de diagnóstico y análisis genético en los servicios sanitarios públicos en España precisa, sin embargo, unos cambios necesarios y urgentes. Uno de los más importantes es, según Pedro Serrano Aguilar, Jefe del Servicio de Evaluación y Planificación del Servicio Canario de la Salud, “desarrollar, de forma planificada, los
nuevos Servicios de Diagnóstico Genético Molecular atendiendo a criterios de eficiencia que superen los límites establecidos, en los últimos años, por las comunidades autónomas y que están conduciendo a un incremento del gasto sin que se garantice la calidad de los resultados”.
En general, y como enumera Pedro Serrano a partir de las recomendaciones incluidas en el Documento de Consenso, para favorecer la incorporación, implantación, financiación y uso apropiado de estas nuevas tecnologías de diagnóstico genético, se debe:
1. Disponer de información epidemiológica sobre la frecuencia, tipología, características y el impacto socioeconómico real del problema de salud al que se aplique la prueba diagnóstica, a nivel nacional y regional
2. Que las autoridades sanitarias a nivel de la Unión Europea y nacional desarrollen mecanismos más exigentes de evaluación previa a la autorización, que consideren tanto las garantías de eficacia (validez analítica, validez clínica, utilidad clínica), como su coste-efectividad, el conocimiento sobre las intervenciones preventivas o terapéuticas, el impacto económico de la incorporación de la prueba sobre los
servicios sanitarios, y los aspectos éticos, legales y sociales relacionados 3. Que las autoridades sanitarias estatales culminen el desarrollo de un marco regulador en el que se defina cuándo y cómo aplicar las pruebas de diagnóstico genético
4. Que se promueva la investigación traslacional, y particularmente la investigación orientada a la evaluación
5. Desarrollar guías de práctica clínica específicas
6. Que las autoridades sanitarias nacionales y regionales planifiquen, en base a criterios de eficiencia organizativa, cuál es el ámbito territorial más adecuado para llevar a cabo el análisis e interpretación de las pruebas genéticas para cada enfermedad.
7. Disponer de un catálogo con las técnicas de diagnóstico genético que se realizan en los diferentes centros sanitarios públicos españoles
8. Definir a nivel estatal los requisitos para lograr la capacitación y acreditación profesional en los procedimientos de diagnóstico genético
-Aspectos controvertidos
Como reconoce la Dra. Carmen Ayuso, responsable del Departamento de Genética del Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz (Madrid), “la tecnología de los arrays aporta una aproximación metodológica innovadora para el análisis de enfermedades de base genética y, por lo tanto, se debe evaluar teniendo en cuenta las mismas consideraciones que se emplean con todas las
herramientas diagnósticas nuevas (fundamentalmente, validez analítica, validez clínica y utilidad clínica, entendida ésta como la mejora en el manejo clínico de la patología)”.
El CGH-array sirve para detectar ganancias y pérdidas de material genético con una mayor resolución y con un carácter genómico (el screening se hace de todo el genoma). Estas características, en opinión de la Dra. Carmen Ayuso, “proporcionan algunos beneficios diferenciales respecto a las tecnologías convencionales, puesto que permite detectar anomalías que podían pasar desapercibidas y de una manera mucho más rápida”.
La situación clínica en la que ya hay una validación y aceptación generalizada del empleo del CGH-array es para el diagnóstico postnatal de personas con patología clínica, fundamentalmente retraso mental o del desarrollo, síndromes malformativos y espectro autista. “En estos casos, el array-CGH ha demostrado, en un contexto clínico, que facilita un mejor y mayor índice de diagnósticos en comparación con las herramientas diagnósticas convencionales”, subraya la Dra. Ayuso.
Sin embargo, subsisten algunas controversias y dudas, especialmente en el ámbito ético-legal. Según Carmen Ayuso, “estas nuevas herramientas permiten descubrir variantes de las que aún desconocemos su significado biológico”; además, apostilla, “la interpretación de estos resultados es tremendamente
compleja y sólo puede hacerla un profesional suficientemente cualificado”.
Como cualquier herramienta diagnóstica que se usa en Genética, ésta debe ser utilizada adecuadamente y en las indicaciones validadas. Su correcto uso significa, para la Dra. Ayuso, que “debe emplearse de acuerdo con las directrices que marca laLey de Investigación Biomédica, en un entorno clínico idóneo y precedida y
seguida de un consejo genético llevado a cabo por profesionales capacitados”.
regular el acceso a ellas, garantizando la equidad y justicia”.
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