Los fármacos inmunomoduladores (IMiDs) abren una nueva era en el tratamientode las neoplasias hematológicas

La leucemia linfática crónica (LLC) es la forma de leucemia más frecuente en los países occidentales, reduciendo significativamente la esperanza de vida de todos los grupos de edad, independientemente de sus características clínicas en el momento del diagnóstico. Por su parte, los linfomas No Hodgkin representan el grueso de la clínica hematooncológica y en el último par de décadas han pasado de ser una enfermedad relativamente rara, a ser el quinto cáncer más frecuente en los Estados Unidos. Sin embargo, la reciente aparición de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de estas enfermedades han mejorado notablemente las expectativas de estos pacientes.
Entre estas nuevas terapias se encuentran los fármacos inmunomoduladores (IMiDS), una nueva clase de medicamentos en la que se incluyen la talidomida y derivados sintéticos, como la lenalidomida, que además de reforzar la respuesta inmunitaria, atacan algunas de las causas subyacentes del cáncer, ralentizándolos potencialmente e incluso evitando el crecimiento y la propagación de ciertas enfermedades malígnas.
Para explicar en qué consisten estas nuevas opciones terapéuticas y tratar de vislumbrar por dónde pasa el futuro en el tratamiento de estas enfermedades tras la aparición de estos fármacos, la compañía de hemato-oncología Celgene ha organizado en el marco de la LI Reunión Anual de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia (AEHH) el simposio ‘El futuro de los IMiDs en neoplasias hematológicas’, coordinado por el Dr. Emili Montserrat, del Hospital Clinic de Barcelona, y con las doctoras Antonia López-Girona, de Celgene Corporation; Dolores Caballero, del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, y Christelle Ferrá, del Hospital Germans Trias i Pujol de Barcelona, como ponentes.

-Buenas perspectivas de lenalidomida en el tratamiento de LLC
Lenalidomida es un fármaco diseñado para potenciar el efecto inmunomodulador de la talidomida, mejorando su perfil de toxicidad (neurotoxicidad y somnolencia), como se explicó durante la intervención de la Dra. Christelle Ferrá, del Hospital Germans Trias i Pujol de Barcelona. "La lenalidomida es un fármaco con un gran potencial en el tratamiento de pacientes con leucemia linfática crónica, aunque todavía está pendiente establecer de forma definitiva sus indicaciones, dosificación y pauta de administración óptima".
Es posible que el complejo efecto antitumoral de lenalidomida pueda variar en función del tipo de células y de su microambiente. Aunque su mecanismo de acción no se conoce con exactitud, entre los efectos biológicos que se le atribuyen están la reducción de citocinas que favorecen la supervivencia del tumor, la modificación del microambiente tumoral, el
incremento de la citotoxicidad mediada por anticuerpos, la estimulación de la función de los linfocitos T y/o NK, la estimulación de la expresión de moléculas co-estimuladoras en las células de la LLC y un aumento de la expresión de algunos genes supresores en células tumorales. Todo ello explicaría el gran efecto que lenalidomida ha demostrado sobre la LLC incluso en aquellos pacientes con características citogénicas de mal pronóstico.
En la actualidad se están llevando a cabo diferentes estudios para optimizar las pautas de tratamiento con lenalidomida en pacientes con LLC en recaída o refractaria, y se está explorando también en ensayos clínicos las ventajas de su posible utilización en primera línea o a dosis bajas como mantenimiento en pacientes que están en remisión completa o en muy buena respuesta parcial. Así, se hizo referencia a un estudio fase II con lenalidomida en 45 pacientes con LLC avanzada que habían recibido una mediana de 3 líneas de tratamiento previas, en el que se obtuvo una tasa de respuestas del 32%, con un 7% de remisiones completas, objetivándose respuesta en algún paciente desde la primera semana de tratamiento. La duración de la respuesta en pacientes con LLC en recaída o refractaria que recibieron lenalidomida fue superior a los 12 meses.
En lo que se refiere al uso de lenalidomida en monoterapia para tratamiento en primera línea, se refirió un estudio en 25 pacientes con LLC sin tratamiento previo en el que obtuvo un 56% de respuestas parciales, mientras que un 40% de los pacientes mantuvieron la enfermedad estable.

-Resultados optimistas en linfomas No Hodgkin
Diversos estudio preliminares con lenalidomida en linfomas No Hodgkin, han demostrado también la actividad del fármaco en distintas histologías administrado como monoterapia. Así, recientemente se han publicado los resultados de un ensayo fase II en 49 pacientes con histologías agresivas (Linfoma B Difuso de Célula Grande 53%; Linfoma de Manto 31%; Linfoma Folicular grado 3 10%, y Linfoma Folicular transformado 6%).
Los pacientes recibieron monoterapia con 25 mg de lenalidomida durante 21 días cada 4 semanas por un periodo de 52 semanas hasta progresión o intolerancia, obteniéndose respuesta en el 35% de los pacientes. Hubo respuestas en todas las histologías: 19% en Linfoma B Difuso de Célula Grande, 53% en Linfoma de Manto, 60% en Linfoma Folicular grado 3 y 33% en linfoma folicular transformado.
La duración estimada de la respuesta fue de 6,2 meses con una supervivencia libre de progresión de 4 meses. En cuanto a los efectos secundarios, cabe destacar la mielosupresión con 32% de neutropenia grados 3/4, y un 20% de trombopenia grados 3/4.
Como se puso de manifiesto durante la ponencia de la Dra. Dolores Caballero, del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, "lenalidomida parece un fármaco eficaz y con una aceptable toxicidad en pacientes con diferentes tipos de linfoma, situándose la tasa global de respuestas en estudios preliminares en torno al 30% y consiguiéndose la respuesta completa en algunos de ellos".